SIRADIŞI ORGANEL MİTOKONDRİ VE KANSER GELİŞİMİNDEKİ ROLÜ

Son yıllarda yapılan araştırmalar mitokondrinin hücrede hem hayatsal faaliyetlerin düzenlenmesinde hem de hücresel ölümün gerçekleşmesinde önemli rolleri olduğunu göstermiştir. Her ne kadar mitokondrinin en bilinen özelliği oksidatif fosforilasyon ile ATP üretimi olsa da yakın geçmişte yapılan çalışmalarda hücre sinyalizasyonunda, proliferasyonda, apoptozda ve genetik ve/veya mitokondrial metabolizmadaki değişikliğe bağlı olarak kanser dahil pek çok hastalığın gelişiminde etkili olduğu görülmüştür.

Mitokondri hemen hemen bütün ökaryotik hücrelerde bulunan, çift katlı zar yapısında ve kendi DNA, RNA ve protein sentez sistemlerine sahip bir organeldir. Hücresel enerji üretiminin en önemli parçası olmanın yanı sıra fosfolipidlerin sentezi, kalsiyum homeostazı, apoptotik aktivasyon ve hücre ölümü gibi pek çok hücresel fonksiyonu vardır. Sıradışı yapısı ve fonksiyonları ile dikkat çeken bu organelin endosimbiyoz hipotezine göre ilkel ökaryotik hücreler ile aerobik bakterilerin simbiyotik etkileşimi sonucu 2 ila 3 milyon yıl önce evrildiği düşünülmektedir (Şekil 1).


Şekil 1: Endosimbiyoz Hipotezine Göre Mitokondrinin Evrimi


Kendine ait genetik materyali olan, serbest bir bakterinin sahip olduğu ve organizma için gerekli bütün genleri şifreleyebilen proto-mitokondri zamanla bazı genlerini konakçı kromozomlarına transfer etmiştir. Böylece mtDNA (mitokondriyal DNA) 12S ve 16S rRNA'lar ve 22 adet tRNA ile oksidatif fosforilasyon (OXPHOS)’ da görevli 13 adet geni taşıyan bir genoma dönüşmüştür (Şekil 2). mtDNA’nın yaklaşık 1500 geni ise kromozomal DNA’nın her yerine dağılmış durumdadır. Mitokondrial faaliyetlerde kullanılan mtDNA’da yer almayan diğer proteinlere ait genler nDNA (nülear DNA)’dan kodlanıp sitozolden mitokondriye transfer edilmektedir.


Şekil 2: Mitokondrial DNA


Yapısal açıdan bakıldığında mitokondri olağandışı bir yapıya sahiptir. Bu organel çift katlı zar yapısı ile dört bölmeye ayrılır: “Dış Zar”, “Krista”, “Zarlar Arası Boşluk” ve “Matriks”(Şekil 3).


Şekil 3: Mitokondrinin yapısı



MİTOKONDRİAL ENERJİ ÜRETİMİ


Hücrenin enerji santrali olarak nitelendirilen mitokondri yapısında bulundurduğu majör enzimatik sistemler aracılığıyla şekerler, yağlar ve proteinler gibi biyomoleküllerden biyolojik sistemlerce kullanılabilir enerji formu olan ATP’yi üretir. Bu üç substrattan Asetil CoA katabolize edilir ve daha sonra mitokondrinin matriksinde “Sitrik Asit (Krebs) Döngüsüne” girer. İki karbonlu olan Asetil CoA döngüden gelen dört karbonlu oksaloasetat ile birleşerek altı karbonlu sitrik asidi oluşturur. Oluşan sitrik asit iki adet karbondioksit molekülü çıkışı ile tekrar dört karbonlu oksaloasetata dönüşene kadar çeşitli basamaklardan geçerek döngüyü devam ettirir. Bu süreçte açığa çıkan serbest elektronlar Nikotinamid Adenin Dinükleotid (NADH) ve Flavin Adenin Dinükleotid (NADH) aracılığıyla mitokondrial elektron taşıma zincirine (ETZ) taşınır.


ETZ elemanları mitokondri iç zarında gömülü olarak bulunan bir dizi protein kompleksinden oluşmaktadır. NADH ve FADH2 aracılığıyla sitrik asit döngüsünden gelen elektronlar, protonların matriksten intermebran boşluğuna pompalanmasını sağlamak için kullanılır. Bu süreçte mitokondrial zarda bir potansiyel fark oluşur. Oluşan bu potansiyel fark oksidatif fosforilasyonun son aşamasında ATP sentezini güçlendirmek için kullanılır.


REAKTİF OKSİJEN TÜRLERİ (ROS) VE KANSER GELİŞİMİNDEKİ ROLÜ


Mitokondri OXPHOS’un toksik bir yan ürünü olarak endojen Reaktif Oksijen Türlerini (ROS) de üretir. Hem mDNA hem de nDNA’da kodlanan OXPHOS genlerinde meydana gelen mutasyonlar ETZ’de elektron akışını engelleyerek ROS üretimini artırır. ROS, hem OXPHOS’un inhibisyonu hem de aşırı kalori tüketiminin sonucu olarak ETZ’nin ilk basamaklarında daha fazla elektronla karşılaştıkları için artar. Elektron taşıyıcılarında bulunan elektronlar eşleşmemiş halde kompleks I, II veya III’ün CoQ bağlanma bölgesine bağlanarak süperoksit oluşturmak için doğrudan O2’ye verilebilir (O2-). Süperoksit O2- mitokondri matriksinde bulunan Mn süperoksitdismutaz (MnSOD) enzimi ile veya intermembran boşlukta ve sitozolde bulunan Cu/ZnSOD tarafından H2O2’ye dönüştürülür. H2O2, O2-’den daha kararlıdır ve mitokondrinin dışına çıkarak sitozol ve çekirdeğe yayılabilir. H2O2 mitokondrial veya sitozolik glutatyon peroksidaz (GPx1) veya peroksizomal katalaz enzimleri ile H2O’ya dönüştürülür. Buna rağmen indirgenmiş geçiş metallerinin mevcudiyeti H2O2’yi yüksek oranda reaktif hidroksil (OH) radikallerine dönüştürebilir. Bu nedenle mitokondrial enzimlerde bulunan demir-kükürt merkezleri ROS inaktivasyonuna duyarlı olduğu için mitokondri hücresel oksidatif hasarın ana hedefidir.


Bunun yanı sıra oluşan kararlı yapıdaki H2O2 mitokondriden sitozole geçer ve nükleusa ulaşır. Nukleusta H2O2 geçiş metalleriyle etkileşime girerek nDNA’da mutasyona neden olabilen OH’ya dönüşür. Ortaya çıkan nDNA hasarı poliADP-riboz polimeraz (PARP) dahil DNA tamir mekanizmasını aktive eder. Aktive olan PARP histonlara ve diğer nükleer proteinlere PoliADP-riboz zincirleri ekleme süresince nükleer NAD+ degrade olur. Nükleer NAD+’ın degredayonu yüksek NADH/NAD+ oranı ile nükleer SIRT1’i inaktive eder. SIRT1 bir histon deasetilazdır ve histon deasetilasyonu yolu ile nükleer trasnkripsiyonu baskılar. SIRT1’in inhibisyonu normalde aktif olmayan genleri histon asetilasyonu ile transkripsiyona açarak aktive olmasını sağlar. Bu durum post-mitotik dokularda hücre çoğalması ve farklılaşmasında görevli proto-onkogenlerin aşırı ekspresyonuna neden olabilir. Böylece H2O2’nin çekirdeğe geçerek OH’a dönüşümü proto-onkogenleri mutasyona uğratarak onların fonksiyonel onkogenlere dönüşümüne neden olur. Bunun yanında artan sitozolik ve nüklear H2O2, NFκB, APE-1, Fos, Jun ve Tirozin Kinazlar dahil olmak üzere çeşitli hücresel sinyal iletim faktörlerini aktive eder. Bu da hücreyi çoğalma yönünde aktive eder. Dolayısıyla OXPHOS sistemindeki mutasyonlara bağlı olarak ETZ’deki elektron akışındaki inhibisyon ROS üretimini artırır. ROS artışı ile sitozole ve nukleusa geçen H2O2 ve onun OH’a dönüşümü proto-onkogenlerin aşırı ekspresyonuna ve dolayısıyla da tümör başlatıcı etki göstermesine sitozoldeki artışının ise hücre çoğalması yönünde etkili olan çeşitli yolakların aktive olması ile kanserleşme yönünde etkili olabildiği görülmüştür (Şekil 4).


Şekil 4: ROS'a Bağlı Gelişen Mutasyonlar


Görüldüğü gibi kanser pek çok etkenin doğrudan ya da dolaylı olarak rol aldığı oldukça karmaşık bir mekanizmaya sahiptir. Bu yazıda yüzeysel olarak kanser-mitokondri ilişkisine değinilmiştir. Bir sonraki yazıda ise kanser hücrelerindeki metabolizma değişikliği konusu ile devam edilecektir…

Hatice Kübra YILDIZ


KAYNAKÇA

Duchen, M. R. (2000). Mitochondria and calcium: from cell signalling to cell death. The Journal of physiology, 529(1), 57-68.

Susin, S. A., Lorenzo, H. K., Zamzami, N., Marzo, I., Snow, B. E., Brothers, G. M., ... & Larochette, N. (1999). Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. Nature, 397(6718), 441-446.

Osellame, L. D., Blacker, T. S., & Duchen, M. R. (2012). Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism, 26(6), 711-723.

Wallace, D. C. (2005). A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu. Rev. Genet., 39, 359-407.

Singh, K. K., & Modica-Napolitano, J. S. (2017). Special issue: mitochondria in Cancer. In Seminars in cancer biology: Elsevier.

Biology / 9th ed (2008) Peter H. Raven George B. Johnson, Kenneth A. Mason, Jonathan B. Losos, Susan R. Singer, Chapter 4, p:59-87. The McGraw-Hill Companies, Inc., 1221 Avenue of the Americas, New York, NY 10020.

McBride, H. M., Neuspiel, M., & Wasiak, S. (2006). Mitochondria: more than just a powerhouse. Current biology, 16(14), R551-R560.

Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Cellular energetics. Mol Cell Biol; 2004:301e347.

Lin, C. S., & Wang, L. S. (2013). Mitochondrial DNA instability in human cancers. Formosan Journal of Surgery, 46(3), 71-75.

Chandra, D., & Singh, K. K. (2011). Genetic insights into OXPHOS defect and its role in cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics, 1807(6), 620-625.

Mathupala, S. P., Heese, C., & Pedersen, P. L. (1997). Glucose catabolism in cancer cells the type II hexokinase promoter contains functionally active response elements for the tumor suppressor p53. Journal of Biological Chemistry, 272(36), 22776-22780.

Mathupala, S. P., Rempel, A., & Pedersen, P. L. (1997). Aberrant glycolytic metabolism of cancer cells: a remarkable coordination of genetic, transcriptional, post-translational, and mutational events that lead to a critical role for type II hexokinase. Journal of bioenergetics and biomembranes, 29(4), 339-343.

Rempel, A., Mathupala, S. P., & Pedersen, P. L. (1996). Glucose catabolism in cancer cells: regulation of the Type II hexokinase promoter by glucose and cyclic AMP. FEBS letters, 385(3), 233-237.

https://webders.net/399/endosimbiyoz-hipotezi.html

Raghavan Raju, B. J., Hubbard, W., & Chaudry, I. (2011). The mitoscriptome in aging and disease. Aging and disease, 2(2), 174.

https://mitochondrialdiseasenews.com/2015/08/26/mitochondria-many-disorders-compose-mitochondrial-disease/

306 views0 comments

Recent Posts

See All