SİTOKİN FIRTINASI NEDİR? COVID-19 İLE İLİŞKİSİ NASILDIR?

Bu haftaki yazımda sizlere Covid-19 ile hayatımıza giren ve uzman hocalarımızın sıkça kullandığı sitokin fırtınası kavramından bahsetmek istiyorum. Kısa cevap isteyenler için sitokin fırtınası, vücudun dış etmenlere karşı verdiği aşırı tepki ve bunun sonucunda ortaya çıkan organ kayıplarıdır diyebiliriz. Bu tanım eksik kalmakla beraber birçok soruyu da akıllara getirmektedir. Bu aşırı tepki neden ve nasıl verilmektedir? Bize yararları veya zararları nelerdir?

A cytokine storm is an overreaction of the body’s immune system. [1](Sitokin fırtınası, vücudun bağışıklık sisteminin aşırı tepkisidir.)

Hekimler tarafından sitokin fırtınası ilk olarak “sepsis*"te fark edilmiştir. William Osler, 1904’te kaleme aldığı Modern Tıbbın Evrimi “The Evolution of Modern Medicine” kitabında, sepsisin sonuçlarının patojene değil de ortaya çıkan bağışıklık yanıtına bağlı olduğundan gözlemlerine dayanarak bahseden ilk bilim insanıdır.[2]

Sitokin fırtınasını anlamak için öncelikle bazı immünolojik kavramları da tanımak gerekir. Sitokinler, hücreler arası haberleşmeyi sağlayan polipeptid moleküllerdir. Etkileri lokal veya sistemik olabileceği gibi diğer sitokinlerin sentez ve etkilerini de değiştirebilirler. Sitokinler bu haberleşmeyi sağlamak adına hücrelerin kendilerine özgü yüzey reseptörlerine bağlanırlar. İmmünolojideki haliyle (Türkçesi "bağışıklık bilimi") immün sistem hücreleri tarafından birçok farklı tipte sitokin salgılanır. Monokin, lenfokin, interlökin gibi köken aldıkları hücrelere göre sınıflandırılabilirler. Doğuştan gelen immün yanıtın en önemli proinflamatuvar sitokinlerinden üçü IL-1, TNF-a ve IL-6'dır. Doku makrofajları, mast hücreleri, endotelyal ve epitel hücreleri, doğuştan gelen bağışıklık tepkisi sırasında bu sitokinlerin ana kaynağıdır.

Özellikle bakteri ve virüslerle savaşırken salgılamanın kontrolden çıkmasıyla sitokin salınım sendromu oluşur. Sitokin salınım sendromu (SSS), enfeksiyon ve ilaç kullanımı gibi çeşitli faktörler tarafından tetiklenebilen bir sistemik inflamatuar yanıt sendromu türüdür.[3] İşte bu yanıtın daha da ağırlaşmış haline sitokin fırtınası adı verilir.

Bir örnekle açıklamak gerekirse:

Vücudumuz ona karşı gelen tehlikelerden kendini korumak için beyaz kan hücreleri olan lökositleri görevlendirmiştir. Bu hücreler yabancı maddeyi gördükleri anda diğer bağışıklık sistemi hücrelerini de yanlarına çağırarak tehlikeyi ortadan kaldırır. Bunu yaparken ya fagositozu kullanır ya da sitokinleri etrafa saçarak antijeni zayıflatır. Az miktarda tahribat meydana gelse de vücut bunu tolere eder ve onarımı sağlayabilir. İlk yanıtı vererek korumayı sağlayan hücrelerimizi savaşlardaki öncü güçlere benzetebiliriz. Ancak öncü güçler her zaman yeterli olmayabilir ve daha fazla asker yollamak gerekebilir. Yollanan yeni askerlerin daha donanımlı ve güçlü olduğunu varsayalım. Sars-CoV-2 virüsü gibi daha önceden tanınmayan bir virüste bu yanıt gittikçe artar. Artan yanıt etrafa ve dolayısıyla organlara daha fazla sitokinin yayılması, ardından geri dönüşü olamayacak tahribatları oluşturması anlamına gelir.

Şimdi tüm bu anlattıklarımdan sonra bağışıklık sisteminin vücudu koruması gerekirken neden ona zarar verdiğini düşünebilirsiniz. Bağışıklık sistemi, doğadaki en kusursuz sistemlerden biri gibi gözükse de bunun gibi birçok hata yapabilir. Manchester Üniversitesi'nden İmmünoloji Profesörü Dan Davis, "Bağışıklık sistemi daima, virüs taşıyan sağlıklı hücreleri yok ederken, çok benzeyen sağlıklı hücreleri ayrı tutan bir denge tutturmaya çalışır. İnsanların büyük çoğunluğunda bu işe yarar ve bağışıklık sistemi savaşı kazanır, virüs temizlenir. Ama bazı insanlarda feci sonuçlar ortaya çıkar" diyor.[4] Stratejik bir savaş yürütürken elbette kendi hücrelerine zarar vermemeli ve dikkatli davranmalıdır. Dolayısıyla sebebi net olarak anlaşılamayan etkisi giderek artan bu topyekun ataklar birçok can kaybına neden olmaktadır.

COVID-19 VE SİTOKİN FIRTINASI

Günden güne hayatımızı değiştiren coronavirüs salgını sitokin fırtınasının oluşumunda çok önemli bir role sahip. Özellikle ağır seyreden akut solunum yolu problemi yaşayan Covid-19 hastalarında aniden ve yüksek miktarlarda proinflamatuar (inflamasyona yol açabilen) sitokinlerin salınımı gözlenmektedir. Başka hastalıklarda görülen sitokin fırtınasında özellikle makrofaj aktivasyonu ve perforin geni mutasyonlar** suçlanırken, Covid-19'da görülen sitokin fırtınasında sadece makrofajlar değil, dendritik hücreler ve Th1, Th2 ve Th17 lenfositler de aşırı etkinleşmektedir. Bunun sonucunda TNF-alfa;, IL-1beta;, IL6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, IFN-alfa, IFN-beta gibi sitokinler ve çeşitli kemokinler yüksek miktarlarda ve aniden ortama salınmakta ve bu durum salgının seyrini kötü etkilemektedir. Bu kötü gidişatı durdurmak için sitokin fırtınasının engellenmesine yönelik geliştirilecek ilaçlar büyük önem taşımaktadır.

Artık hepimizin bildiği gibi coronavirüs akciğerlerimizi tutmakta ve başta öksürük, nefes darlığı olmak üzere birçok semptomla karşılaşılmakta. Tam bu noktada devreye giren immün yanıtın neticesinde sitokin fırtınası gelişirse hastanın akciğeri ciddi oranda zarar görebilir. Yani bize asıl düşman olan virüs değil kendi hücrelerimiz oluverir. Virüs sadece hücrelerimizin içine girerek kendinin milyonlarca kopyasını oluşturur ancak asıl tehlike buna verilen cevaptadır.

Çin'de 41 Covid-19 doğrulanmış vakanın plazmasındaki sitokin seviyelerinin analizi, hem YBÜ***'ye kabul edilen hem de edilmeyen hastalarda sağlıklı yetişkinlere kıyasla yüksek IL-1β, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A, MIP1-B, PDGF, TNF-α ve VEGF seviyelerini ortaya çıkardı. Çalışmaya alınan hastaların tamamında pnömoni vardı ve hastaların 1/3'ü YBÜ'ye yatırıldı ve bu hastalardan altısı öldü.[5]

TEDAVİ, İLAÇLAR VE ETKİLERİ

Japonya’da Osaka Üniversitesi tarafından yapılan yeni bir araştırmada, Actemra adlı bir romatoid artrit (romatizmal eklem iltihabı) ilacının ağır Covid-19 hastalarında kullanılabileceği belirtildi. Araştırmacılar, İsviçre kökenli ilaç firması Roche’ye ait ilacın etkin maddesi olan tocilizumabın bağışıklık sisteminin virüse aşırı tepkisini kontrol edebilecek antienflamatuvar özelliklere sahip olduğunu ve kritik durumdaki Covid-19 hastalarında ilacı kullandıklarını, ardından hastaların ateşinin düştüğünü, ventilatör ve oksijen tedavisinden kurtuldukları açıkladı.[6]

IL-6, Covid-19 hastalarında arttığı en sık bildirilen sitokin olduğundan ve IL-6 düzeylerinin yükselmesi daha yüksek ölüm oranlarıyla ilişkilendirildiğinden, tocilizumab, Covid-19'a eşlik eden sitokin fırtınasının yönetiminde kullanılacak aday bir ilaçtır. Ciddi ve kritik Covid-19'u olan 21 hastanın tedavisinde tocilizumab'ın kullanıldığı Çin'de cesaret verici sonuçlar bildirilmiştir. Klinik veriler, hastaların çoğunda tocilizumab ile tedaviden hemen sonra semptomların, hipoksijenmi ve BT opasite değişikliklerinin iyileştiğini göstermiştir; bu da tocilizumabın Covid-19 ile ilişkili sitokin fırtınasının tedavisi için etkili bir terapötik ajan olabileceğini düşündürmektedir.[7] Roche İlaç Grubu bünyesindeki Genentech firması geçen mart ayında yaptığı açıklamada etkin maddesi tosilizumab olan Actemra adlı ilacın ağır Covid-19 hastalarında denenmesinin ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onayladığını açıklamıştı.

* Sepsis, enfeksiyona karşı vücudun verdiği cevabın organlara zarar vermesiyle ortaya çıkar.

** Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), aşırı miktarda inflamatuar sitokin salgılayan aktive edilmiş lenfositlerin ve histiyositlerin kontrolsüz bir şekilde proliferasyonu sonucunda ortaya çıkan aşırı hiperinflamasyonun yol açtığı ölümcül bir durumdur. Perforin gen mutasyonu, HLH ile birlikte tanımlanan ilk genetik defekttir.

*** YBÜ, Yoğun Bakım Ünitesi

KAYNAKÇA:

1. https://www.thetimes.co.uk/article/drug-firms-are-racing-to-calm-the-cytokine-storm-l63w0hffc

2. Behrens EM, Koretzky GA. Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis Rheumatol. 2017;69(6):1135-43.

3. ^ "Cytokine release syndrome". J Immunotherapy Cancer. Cilt 6. 15 Haziran 2018. s. 56. Erişim tarihi: 20 Mart 2020.

4. https://www.bbc.com/turkce/haberler-dunya-52686785

5. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. (2020) 395:497–506. doi: 10.1016/S0140-67362030183-5

6. https://www.ntv.com.tr/saglik/japon-bilim-insanlari-actemra-corona-virus-tedavisi-icin-kullanilabilir,f5OLZJMFdU2Afki5eVWkmA

7. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 117:11970–5. doi: 10.1073/pnas.2005615117