Plastik Beyin I : Beyin kendini yenileyebilir mi?

Son zamanların yükselen bilimsel gündemi : Beyin. Her gün, her saat ve her saniye kullandığımız, hayatımıza yön veren bu organ doğal olarak hepimizi büyülüyor. Beynimizi kullanarak beynimizi anlamaya çalışmak, kendi başına, ilgi çekici bir eylem. Her yeni bilimsel bulgu ile birlikte beynin işleyişini anlama konusunda bir adım daha atsak da, çoğu zaman gelen her yeni bilgi yeni bir soru doğuruyor. Vardığımız noktada, hala beyinde yapı-işlev ilişkisi üzerine bilmediğimiz pek çok şey olduğunu söylersek yanlış olmaz. Beynin nasıl çalıştığını anlamak için dünyanın her yerinde ve çok farklı alanlardan katkı sunan çalışmalar yapılırken, bu çalışmaların görece az bir kısmı toplumla buluşabiliyor. Elbette, her popülerleşen bilim dalı gibi, beyin ve genel olarak sinir sistemleri ile ilgilenen sinirbilim (veya nörobilim) de, bilimsel bilginin popülerleşme adına basitleştirilmeye çalışılmasından ve bu süreçte ciddi bir dönüşüm geçirmesinden kaçamıyor. Gerçek bilimsel verilere dayanan bilgiler, popülerliğin getirdiği yüzeysel ve bazen hatalı bilgilerin oluşturduğu bir gürültü içerisinde kaybolabiliyor. Bu durumla baş edebilmemizin tek yolu ise her bilim dalı için geçerli olan bir yöntem : Bilgi havuzu içinde bilimsel verilere dayanan bilgi yoğunluğunu arttırmak. Beyini anlayabilmenin, bir doku olarak bütünselliği ile hayatlarımızı ve en nihayetinde de dünyamızı yöneten işlevi arasındaki bağlantıyı aydınlatabilmenin ilk basamağı ise beynin gelişimini anlamak.

Plastik Beyin

Beynin yapı-işlev ilişkisi üzerine konuşurken sıklıkla kullanılan bir terim “Plastik Beyin”. Elbette bu beynin plastikten yapıldığı anlamına gelmiyor. Bu terim kökenini “plastisite” teriminden alıyor.

Sinir sistemindeki plastisite, yani nöroplastisite, beyin dokusunu oluşturan hücrelerin (yani nöronların ve nöronlarla yakın akraba olan gliaların) kendi yapılarını işlevin zamansal değişkenliğine göre değiştirebilmeleri, dönüştürebilmeleri anlamına geliyor. Beynin muazzam öğrenme kapasitesinin altında yatan tüm bu hücresel ve moleküler değişimler genel olarak nöroplastisite şeklinde adlandırılıyor.

Beyinde işlevle ilişkili olarak meydana gelen bu değişikliklerin pek çok farklı formu olduğunu görüyoruz. Örnek olarak, en yoğun olarak üzerinde konuşulan plastisite türü, iki nöron arasındaki bağlantı noktalarında, yani sinapslarda meydana gelen değişimleri kapsayan sinaptik plastisite. Hatta çoğunlukla, çoğu kaynakta, plastisite açıklanırken sadece sinaptik plastisite üzerinden ilerlenildiğini görmek de mümkün. Oysa ki, beynin temel işlem birimleri olan nöronların ve gliaların plastisitesi sadece sinapslarla kısıtlı değil. Birkaç örnek sayacak olursak,

1- Gelişimin erken evrelerinde nöron-nöron ve nöron-glia bağlantılarının gerçekleşmesi esnasında yüksek yoğunlukta gerçekleşen değişimler,

2- Hem embriyonik hem de yetişkin beyninde yeni nöron ve gliaların üretimi,

3- Bir nöronun kendi morfolojisini üstlendiği göreve ve bu görevin yoğunluğuna göre düzenlemesi,

4- Sinir dokusunda meydana gelen hasarlara yanıt olarak oluşan ve işlev kaybını gidermeyi amaçlayan değişimler,

5- Bir nöronun kendi elektriksel sinyal üretimi zamanlamasını kendisine ulaşan sinyallere göre düzenlemesini içeren biyofiziksel değişimler,

6- Yetişkinlikte öğrenme ve bellek oluşumu ile gerçekleşen değişimler

plastisite çatısı altında incelenebilecek konulardan bazıları.

Plastik Beyin başlığı altında bir yazı dizisi halinde hem gelişim evrelerinde hem de yetişkin beyni özelinde gerçekleşen plastisiteyi tartışacağız.

Başlangıç noktamız ise : Yeni nöron üretimi, yani nörogenez.

Nörogenez Nedir?

Nörogenez, yeni nöron doğumu (üretimi) anlamına geliyor. Sinir sisteminin embriyonik gelişim aşamalarında, kök hücrelerden ardıl farklılaşma zincirleri ile nöron ve glia üretimi, sinir sistemin düzgün gelişiminde kritik rol oynayan süreçlerdir. Bir nöron, farklılaşmanın hemen ardından göreve başlayacağı alana göç etmesi ve sonrasında da diğer nöronlar ve glialar ile bağlantı noktaları kurarak yeterince uyarı alabilmesi sonucunda olgunlaşır. Olgunlaşan bu hücreler de yetişkin sinir sistemini oluşturur.

Nöron bu şekilde olgun bir forma kavuştuğunda ise yeni nöron üretimi ile ilgili önemli bir problem ortaya çıkıyor.

Bedenimizdeki bir çok yetişkin dokuda, bu dokuyu oluşturan hücrelerin mitoz ile bölünmesi sonucunda aynı türde yeni hücrelerin üretilmesi mümkündür. Sinir dokusu için bu ne yazık ki mümkün değil. Sinir dokusunu oluşturan iki hücre tipinden glia hala bölünerek yeni gliaların üretimini sağlayabilir, ancak nöronlar bölünerek yeni nöronlar üretemezler. Bir hayvan hücresinde hücre bölünmesini kontrol eden sentrozom isimli organel nöronlarda bulunmamaktadır, nöronlar hücresel yapıları ile itibariyle bölünerek kopyalanamayacak düzeyde özelleşmiştir ve bu nedenle mitoz ile bir nöronun yeni nöronlar üretmesi mümkün değildir.

Diğer dokularda hücre bölünmesi ile dokunun yenilenebileceği bilgisi ve nöronların bölünemediği bilgisi birlikte otomatik olarak şu sonuca ulaşmamıza neden olabilir : “Beyin embriyonik gelişimini tamamladıktan sonra, yani nöronlar farklılaşıp aktif olarak görev yapacakları bölgelerde olgunlaştıktan sonra beyin dokusunun kendisini yenilemesi mümkün değildir. Nöronlar bölünemediklerine göre beyinde yeni nöron üretimi olmasını bekleyemeyiz. O halde, bir hasar oluşması durumunda hasarlı beyin dokusunun kendini tamir etme olanağı da bulunmamaktadır.”

Yetişkin Nörogenezi ve Akademide Plastisite Eksikliği

Modern sinirbilimin babası olarak görülen Santiago Ramón y Cajal 1913'te dejenerasyon ve rejenerasyon üzerine olan çalışmalarında bulgularını açıklamak için nöral plastisite terimini kullanır [1]. Bu terimi Ramón y Cajal'den önce ve ilk kez Ioan Minea doktora tezinde kullanmıştır [2], ancak terimin Ramón y Cajal'in dejenerasyon ve rejenerasyon üzerine olan çalışmaları sonrasında daha geniş bir alana yayıldığı söylenebilir. Ramón y Cajal'in yaptığı tespitler incelendiğinde genellikle çıkarılan sonuç, nöronlara ait uzantıların (aksonların) oluşturduğu sinir demetlerinde gerçekleşen hasarın yenilenmesini olası bulduğu, ancak yetişkin beyninde yeni nöron üretiminin mümkün bulmadığıdır. 1913'teki makalesinde Ramón y Cajal şöyle der :

"... Ancak beynin işlevsel uzmanlaşması nöronlara iki büyük eksiklik yükledi : proliferatif yetersizlik ve intraprotoplazmatik farklılaşmanın geri çevrilemezliği. Bu nedenle, gelişme sona erdiğinde, aksonların ve dendritlerin büyüme ve yenilenme pınarları geri dönülmez bir şekilde kurumuştu." [1]

1928'de ise bu görüşünü biraz daha hafiflettiği söylenebilir :

"Nöron oluşumu ve sinir yenilenmesi konusunda, şunu kabul etmeliyiz ki, hala malzemeleri toplama aşamasındayız. Sonuç olarak, hipotezlerimiz prematüre ve ne mükemmeliyeti ne de kalıcılığı amaçlayabilirler. Başka bir kavrayış sinir rejenerasyonu ve dejenerasyonu ile ilgili daha bir açıklama sunduğunda onu (hipotezimizi) terketmeliyiz." [3]

Aslında Ramón y Cajal'in çalışmalarını sürdürdüğü dönemde, 1880 ile 1920 yılları arasında, yetişkin sinir dokusunda mitoz histolojik olarak gösterilse de, kullanılan tekniklerin hücresel özgüllükten yoksun olmaları nedeniyle göz ardı edilir. Ramón y Cajal'in öncü niteliğindeki çalışmaları ile birlikte "yetişkin beyninde yeni nöron oluşamaz" fikri geniş bir kitlede kabul görür. Yöntemsel olarak yeni nöronların tespit edilememesi ve nöronların karmaşık yapısının bölünme ile kopyalanamayacak olması fikri ile de güçlenir, 1980'li yıllara kadar kırılamayan hakim görüş olarak kalır.

Joseph Altman 1962'de yetişkin beyninde nörogenezin sürebileceği fikrini ortaya atar, 1963'ten 1969'a bir dizi çalışma ile sıçan, kedi ve domuzlarda bu savını kanıtlar [4-8] ancak, her ne kadar çok saygı duyulan bir bilim insanı olsa da, bilim dünyasında kemikleşmiş "yetişkin nörogenezi yoktur" dogmasını kıramaz. Çalışmaları şüphe ve itirazla karşılanır. 1970'lerde Michael Kaplan'ın yine bir dizi çalışması Altman'ı desteklese de direnç 1983'de Fernando Nottebohm ve doktora öğrencisi Steven Goldman'ın kuşlarda nörogenezi gösterdikleri çalışmalarına kadar devam eder [9]. Bu tarihten sonra ise yetişkin nörogenezi üzerine çalışmalar büyük bir ivme kazanır. (Tarihçe ile ilgili daha detaylı bilgi Altman, Kaplan ve Nottebohm'un derlemeleri ve son senelerde özellikle Fred Gage ve Gerd Kempermann'ın derlemelerinden edinilebilir.)

Günümüzde, elimizdeki bilimsel verilerin ışığında, yetişkin nörogenezinin normal koşullar altında belirli beyin bölgelerinde (nörojenik nişlerde) nöral kök hücre depolarından farklılaşma ile devam ettiğini biliyoruz. Özellikle de çalışmaların yoğunlaştığı model organizmalarda bu sistem detaylı bir şekilde inceleniyor. Örneğin, yetişkin sıçan beyninde süregelen nörogeneze baktığımızda, iki özel bölgenin ön plana çıktığını görüyoruz. İlki, (beyin içerisinde serebrospinal sıvı dolu boşluklardan biri olan) lateral ventrikülün duvarlarında yer alan subventriküler bölge (SVZ) ve ikincisi uzun dönem belleğin en önemli organizatör bölgesi kabul edilen hipokampusun alt bölümlerinden birinde, dentat girusta bulunan subgranüler bölge (SGZ) (Şekil 1).

Şekil 1: Sıçan ve İnsan Beyninde Yetişkin Nörogenezi. [10]

Her iki bölgede de ortak olarak ana kök hücre havuzunu oluşturan hücrelerin makrogliaların en geniş sınıfı olan astrositler olduğunu görüyoruz.

Embriyonik dönemde, beynin dış kabuğunu oluşturan korteksin gelişimi sırasında, nöral kök hücre havuzu bir tür astrosit olan radyal glialardan oluşur (Şekil 2). Bu hücreler henüz ventriküllere dönüşmemiş olan nöral kanalın duvarlarında yer alan ventriküler bölgede bulunur. Radyal glia yapısından dolayı bu ismi almıştır : Oval şekilli gövdesinden zıt yönlerde iki uzantı çıkar. Bu uzantılardan biri ventrikül duvarı diğeri ise kabuğun en dış katmanını oluşturacak marjinal zon ile temastadır.

Şekil 2: Embriyonik dönemde korteks gelişimi, radyal glialar ve SVZ oluşumu. [11]

Radyal gliaların bir kısmı nöroblastlara (yani nörona farklılaşmanın ara basamağına) dönüşürken, diğerleri de nöroblastların farklılaştığı genç nöronların görev alanına yolculukları için merdiven görevi görür. Genç, olgunlaşmamış nöronlar radyal glianın uzantısına sarılarak gitmeleri gereken katmana tırmanır.

Gelişimin sonraki evrelerinde ventriküler zondan SVZ'nin farklılaştığını görürüz. Bu katmanda yine radyal glialar bulunmakla beraber proliferasyon (çoğalma) ve farklılaşma potansiyelleri embriyonik akrabalarından farklıdır. Buna ek olarak güncel bulgular, doğumun hemen sonrasında, yani erken postnatal evrelerde, yetişkin nörogenezinin daha yoğun olarak gözlemlendiğine, yaşla beraber aktivitenin düştüğüne ve ileri yaşlarda neredeyse hiç aktivite görülmediğine işaret ediyor. Yani yetişkin beyinde nörogenez aktivitesi yaş ile ters orantılı olarak ilerliyor.

Yetişkin Nörogenezi - SVZ : Zorlu Bir Kavimler Göçü

SVZ'de süregelen nörogenezde (Şekil 3), Tip B hücreler olarak tanımlanan radyal glialar önce Tip C olarak adlandırılan geçici çoğalan hücrelere (transiently amplifying cells) dönüşür. Bu hücrelerin ismi hızlı bir şekilde bölünme ve yine hızlı bir şekilde farklılaşmalarından gelir, geçici bir ara basamak görevi görürler. Tip C'nin bir kısmının da Tip A olarak isimlendirilen nöroblastlara dönüştüğünü görürüz. Farklılaşamayan Tip C hücreler hücre ölümüne programlanırlar (apoptoz). Tip A hücrelerin ise olgun nörona dönüşmeleri için oldukça uzun bir yol katetmeleri gerekir - gerçek anlamda. SVZ'de üretilen nöroblastlar rostral göç yolu (RMS) olarak adlandırılan rotayı takip eder ve beynin en ön kısmında yer alan ve koku ile bilgileri işleyen olfaktör bulbusa doğru harekete geçerler.

Göç yolu uzun ve zorludur, ancak hedefe vardıktan sonra da genç nöronların hayatları kolaylaşmaz. Olfaktör kortekste kendi yerlerine varan genç nöronların etraflarındaki nöron ve glialarla iletişim kurarak olgunlaşmaları gerekir. Yine hem nöroblastlar hem de genç nöronlardan hedefine ulaşamayan bir kitle apoptoza uğrar. Nörogenezin her aşamasına eşlik eden apoptoz üretilen nöron sayısının dengelenmesinde büyük rol oynar.

Şekil 3: SVZ'de yetişkin nörogenezi süreçleri ve hücre tipleri [11].

SVZ'den olfaktör kortekse yeni eklenen nöronlar koku ile ilişkili birincil duyusal bilginin işlenmesinde kritik rol oynarlar. Dolayısıyla, yetişkin sıçan beyninde SVZ'deki nörogenez koku duyusunun işlenmesi ve bununla ilgili bellek süreçlerinde önemli bir plastisite aracı olarak kullanılabilir.

Burada şunu vurgulamamız gerekiyor : Fareler ve sıçanların günlük hayatlarında en fazla başvurdukları duyu koku almadır. Bundan dolayı, olfaktör bulbusta iş yükü oldukça fazladır, hem duyusal bilginin işlenmesi hem de gerekli ilişkilerin kurulup bellekte saklanması yoğun bir şekilde devam eder. SVZ'deki yetişkin nörogenezi bu nedenle fareler ve sıçanlarda büyük bir avantaj sağlar. Öte yandan, insanlar temel duyu olarak koku almayı bu kadar yoğun şekilde kullanmaz; olfaktör bulbus hacmi beynin geri kalanına oranla düşünüldüğünde ciddi ölçüde küçülmüş, neredeyse körelmiştir. Buna paralel olarak, yetişkin insan beyninde SVZ'de nörogeneze dair bir kanıt henüz gösterilmemiştir. Bu bölgede insanlara avantaj sağlayacak bir mekanizmaya ihtiyaç duyulmadığı için yetişkin nörogenezinin insanda evrilmediği/kalmadığı düşünülebilir (Şekil 4).

Şekil 4: Fare ,insan ve yunus beyninde SVZ nörogenezinin kıyaslaması. Olfaktör bulbusun tüm beyin hacmine oranı farelerde en yüksekken insanlarda ciddi şekilde düşer. Yunuslarda ise özelleşmiş bir koku alanı bulunmamaktadır. Çalışmalar, türler karşılaştırıldığında olfaktör bulbus hacmi (dolayısıyla koku alma duyusunun baskınlığı) arttıkça SVZ'de görülen nörogenez aktivitesinin de arttığını gösteriyor. İlginç şekilde, SVZ'nin anatomik yapısı türe göre değişiklik göstermez. [12]

Yetişkin Nörogenezi - SGZ : Beyindeki Haritaları Güçlendirme

Hipokampus uzun dönem belleğin, özellikle de mekansal bellek ve episodik (otobiyografik) belleğin oluşturulması, saklanması ve geri çağrılması aşamalarında anahtar rol oynayan bir beyin bölgesidir. Hem kortikal hem de korteks altı (subkortikal) bölgelerle yoğun bağlantılara sahiptir, bu bölgelerin de dahil olduğu nöral ağlar üzerinden bellek süreçlerini organize eder. Kendi içerisinde alt bölgelere ayrılır ve bu alt bölgeler de düzenli bir mikro nöral ağ oluşturur. Dentat girus bu mikro nöral ağlarda yoğun şekilde aktif rol üstlenir, ağ içindeki önemi arttıran en önemli özellik ise bu bölgedeki yetişkin nörogenezidir. SGZ dentat girustaki granül nöronların kalın bir çizgi şeklinde sıralandığı katmanın hemen altında yer alır.

Şekil 5: SGZ'de yetişkin nörogenezi süreçleri ve hücre tipleri [13].

SGZ'de nörogenez (Şekil 5) de SVZ ile aynı aşamalardan geçer ve temel kök hücre havuzu yine radyal glialardan oluşur. Bu nişte Tip I olarak isimlendirilen kök hücreler Tip II olarak isimlendirilen geçici çoğalan hücrelere, onlar da Tip III olarak isimlendirilen nöroblastlara farklılaşır.

SGZ'den farklılaşan genç nöronların işi SVZ'deki akrabalarına göre daha kolaydır, zira katetmeleri gerek uzun bir yol yoktur. Bu bölgede üretilen genç granül nöronların tek yapması gereken radyal glia asansörlerine atlayıp bir kat yukarı çıkmaktadır. Elbette buradaki genç granül nöronların da önlerindeki en önemli sınav etraflarındaki nöronlar ve glialarla gerekli bağlantıları kurabilmeleridir. Bunu başaranlar olgun granül nöronlar olarak nöral ağ yapısına katılırlar.

Mekansal bellek tüm canlılarda yoğun şekilde üretilen ve kullanılan bir bellek türü. Dentat girusun bu bellek ağlarında aktif rol oynadığı tüm türlerde SGZ'de nörogenezin görülmesini ve evrimsel olarak bellek süreçlerinde bir plastisite kaynağı olarak çalışacağını düşünebiliriz.

SGZ'deki yetişkin nörogenezi, diğer adıyla hipokampal nörogenez, son yıllarda yoğun şekilde çalışılmakta, özellikle de ne gibi işlevsel avantajları olduğu sorusu halen sıcak bir araştırma alanı. Hipokampal nörogenezinin mekansal belleğe sunduğu katkılar ve Alzheimer Hastalığı, demans gibi nörodejeneratif bozukluklardaki rolü ağırlıklı olarak çalışılıyor; ama son zamanlarda otizm, şizofreni gibi nörogelişimsel bozukluklardaki semptomlar, uyku-ilişkili süreçler ve duygudurum bozuklukları ile de ilişkisini gösteren bulgular mevcut. Bu bulgulara karşın, yetişkin insanda hipokampal nörogenez varlığı üzerinde henüz tam anlamıyla bir uzlaşma bulunmuyor. Ancak en azından ergenliğe kadar olan dönemde hipokampal nörogenezin insan beyninde de varlığını sürdürdüğünü düşünüyoruz [14,15,16]. (Şekil 6)

Şekil 6: Fare ,insan ve yunus beyninde hipokampal nörogenezin kıyaslaması. Dentat girusun tüm beyin hacmine oranı farelerde yine insanlara ve yunuslara göre daha yüksektir. Çalışmalar, türler karşılaştırıldığında hipokampal nörogenezin dentat girus hacmine göre değişiklik gösterdiğine işaret ediyor. İnsandaki aktivite seviyeleri ile ilgili ise henüz açık bir uzlaşma bulunmuyor. [12]

O Halde, Beyin Kendini Yenileyebilir Mi?

Yenilemeden kastımız yeni nöron üretimi ise yanıt evet, ancak ciddi sınırlarımız var. Normal koşullar altında yeni nöron üretimi hem mekansal hem de zamansal olarak kısıtlanmış durumda. Ayrıca, yetişkin nörogenezinin yoğunluğu ve görüldüğü yerler türlere göre de değişiklik gösteriyor.

Tüm bu bilgilerden hareketle iki yorum ile bitirelim :

1- Evrimsel süreçte nörogenez yetişkin beyninde plastisitenin bir türü olarak ve söz konusu hayvan türüne göre en yoğun bilgi işlemenin gerçekleştiği bölgelerde öğrenmeyi desteklemek için ortaya çıkmış (veya daha doğru bir tanımlamayla embriyonik gelişimden arta kalmış) olabilir.

2- Yetişkin nörogenezini düzenleyen mekanizmaların anlaşılması, beynin plastik kapasitesinin tam olarak anlaşılmasında, hatta nasıl arttırılabileceği üzerine sorulacak sorularda da önemli bir hedef noktası oluşturuyor. Bu nedenle, ilerleyen zamanlarda bu konu üzerindeki ilginin daha da arttığını göreceğiz.

Kaynakça

1 -Ramón y Cajal, S.R. (1913–14) Estudios sobre la degeneración del sistema nervioso. Moya.

2- Stahnisch FW, Nitsch R. Santiago Ramón y Cajal's concept of neuronal plasticity: the ambiguity lives on. Trends Neurosci. 2002 Nov;25(11):589-91.

3-Ramón y Cajal S. 1928. Degeneration and Regeneration of the Nervous System, Volume II (Translated by Raoul M. May). London:Oxford University Press. p.750

4-Altman J. 1962. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? Science 135:1127–1128.

5-Altman J. 1963. Autoradiographic investigation of cell proliferation in the brains of rats and cats. Anat Rec 145:573–591.

6- Altman J, Das GD. 1965. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J Comp Neurol 124:319–335.

7-ALTMAN, J., DAS, G. 1967. Postnatal Neurogenesis in the Guinea-pig. Nature. 214, 1098–1101.

8- Altman J. 1969. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. IV. Cell proliferation and migration in the anterior forebrain, with special reference to persisting neurogenesis in the olfactory bulb. J Comp Neurol 137:433–457.

9-Goldman SA, Nottebohm F. Neuronal production, migration, and differentiation in a vocal control nucleus of the adult female canary brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 Apr;80(8):2390-4.

10-Ming, G. L., & Song, H. (2011). Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions. Neuron, 70(4), 687–702.

11- Albert, M., & Huttner, W. B. (2018). Epigenetic and Transcriptional Pre-patterning-An Emerging Theme in Cortical Neurogenesis. Frontiers in neuroscience, 12, 359. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00359

12- Parolisi R, Cozzi B, Bonfanti L. Humans and Dolphins: Decline and Fall of Adult Neurogenesis. Front Neurosci. 2018 Jul 20;12:497.

13- Aimone, J. B., Li, Y., Lee, S. W., Clemenson, G. D., Deng, W., & Gage, F. H. (2014). Regulation and function of adult neurogenesis: from genes to cognition. Physiological reviews, 94(4), 991–1026. https://doi.org/10.1152/physrev.00004.2014

14-Alam MJ, Kitamura T, Saitoh Y, Ohkawa N, Kondo T, Inokuchi K. Adult Neurogenesis Conserves Hippocampal Memory Capacity. J Neurosci. 2018 Aug 1;38(31):6854-6863.

15- Berdugo-Vega, G., Arias-Gil, G., López-Fernández, A. et al. 2020. Increasing neurogenesis refines hippocampal activity rejuvenating navigational learning strategies and contextual memory throughout life. Nat Commun. 11, 135.

16 - Kozareva, DA, Cryan, JF, Nolan, YM. Born this way: Hippocampal neurogenesis across the lifespan. Aging Cell. 2019; 18:e13007.