Monoklonal Antikorların Covid-19'da Terapotik Potansiyeli
Bugüne kadar ne etkili aşılar ne de anti-viral terapötik ajanlar COVID-19'u veya başka herhangi bir insan Korona virüs (CoV) enfeksiyonunu tedavi etmek için onaylanmamıştır. Korona virüs hastalığı yönetimine yönelik mevcut yaklaşım, destekleyici bakıma odaklanmaktadır. Antikorlar, anti-virüsler veya yeni aşı stratejileri ile hızlı halk sağlığı müdahaleleri, virüsü ve hastalığın bulaşmasını kontrol altına almak için son derece önemlidir. Pasif antikor tedavisi, COVID-19 salgınlarını sınırlamanın bir yolu olarak düşünülebilir. Yabancı virüs partikülündeki epitopik bölgeleri tanıyabilen antikorun pasif immünizasyonu, virüs replikasyonunu ve hastalık şiddetini azaltabilir. Pasif immünoterapi için antikorlar, enfekte hastaların kanından izole edilebilir veya laboratuvarda üretilebilir. İyileşen hastalardan elde edilen serumların enfekte hastalara aktarılmasıyla yapılan immünoterapi, insanlarda virüsü nötralize etmede ve daha fazla enfeksiyonu önlemede etkili olabilir. İnfluenza, SARS, MERS ve Ebola gibi diğer viral enfeksiyonların tedavisinde mevcut kanıtlara ve önceki deneyime dayalı olarak, önemli antikor titreleri içeren hastalardan elde edilmiş plazma veya hiperimmün immünoglobulinin erken uygulanması, viral yükü ve hastalık ölüm oranını muhtemelen azaltabilir (1-4). Bununla birlikte, yeterli donörün mevcudiyeti, klinik durum, viral kinetik ve SARS-CoV-2'nin konakçı etkileşimleri gibi temel zorlukların, iyileşme plazmasını terapötik bir seçenek olarak düşünmeden önce açıklığa kavuşturulması gerekir. Ayrıca, mortaliteyi, virüs yayılmasını azaltmak ve gelecekteki olası salgınları hafifletmek için klinik olarak ilerlemiş durumların tedavisi için yeni tedavileri dikkate almaya acil bir ihtiyaç vardır.
Araştırmacılar, SARS-CoV-2 ile savaşmak için aşılar, monoklonal antikorlar, peptitler, interferon tedavileri ve küçük moleküllü ilaçlar dahil olmak üzere spesifik önleyici ve terapötik müdahale stratejileri geliştirme sürecinde olsalar da, etkinliğini in vitro / in test etmek için belirli bir süre gerekebilir. Bu virüs yeni tanımlanmış olsa da, klinik ve genetik özellikler SARS-CoV ile benzerlik göstermiştir (5). Benzerlikleri, mevcut bilgileri kullanmayı ve mevcut aşıları veya diğer koronavirüslere karşı geliştirilen terapötik modelleri SARS-CoV-2'nin benzersiz yönlerini hedef alacak şekilde uyarlamayı kolaylaştıracaktır.
İmmünoterapi, bulaşıcı hastalıkların klinik tedavisi için etkili bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Monoklonal antikorların kullanımı, özgüllük, saflık, düşük kan kaynaklı patojen kontaminasyonu riski ve güvenlik açısından serum tedavisi ve intravenöz immünoglobulin preparatlarıyla ilişkili birçok dezavantajın üstesinden gelen bulaşıcı hastalıkların önlenmesinde yeni bir çağdır. Monoklonal antikorlar, ilaç endüstrisi tarafından başarıyla kullanılan ve belirli bir hastalığa karşı oldukça spesifik bir tedavi ile etkili bir terapötik müdahale sağlayabilen çok yönlü farmasötikler sınıfıdır. Virüslere karşı birçok monoklonal antikor son yıllarda geliştirilmiştir ve bazıları da klinik aşamadadır (6-9).
CoV enfeksiyonu, SARS-CoV için Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) ve MERS-CoV için dipeptidil peptidaz-4 (DPP4) gibi S proteininde bulunan reseptör bağlanma alanı ile konak hücre yüzeyindeki hedef reseptörün etkileşimi ile başlar (10).
SARS CoV-2'ye karşı etkili tedavi seçenekleri, geniş spektrumlu anti-viral ilaçların kullanımına veya viral yaşam döngüsünün herhangi bir aşamasını doğrudan kesintiye uğratabilen spesifik terapötik moleküller veya konakçı hücre yüzeyinde bulunan reseptör proteinlerine dayanabilir. Bu moleküller virüs bağlanmasını sınırlar, böylece virüs bağlanmasını ve girişini engellemektedir. Ayrıca bu etkilerin sağlanması için peptidik füzyon inhibitörleri, anti SARS-CoV-2 nötralize edici monoklonal antikorlar, anti-ACE2 monoklonal antikorlar ve proteaz inhibitörleri kullanılabilir.
Viral membranda bulunan spike proteini, virüsün hücreye girişinde hayati bir rol oynar ve konakçı immün tepkisini indüklemekten sorumlu ana antijenik bileşendir (11). Bu nedenle, spike proteini koronavirüs enfeksiyonuna karşı potansiyel etkili terapötikler geliştirmek için anahtar bir hedef olarak kabul edilmiştir. Spike proteininin S1 alt biriminin reseptör bağlanma alanında (RBA) bulunan reseptör bağlanma motifi, hücre reseptörü ile etkileşime girer ve virüsün konakçı hücreler ile bağlanmasına aracılık eder (12). SARS CoV'ye benzer şekilde, SARS-CoV-2 de konak reseptörüne bağlanmak ve hücreye girmek için, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2)’yi kullanmaktadır. (Şekil 1).Bu nedenle SARS-CoV için terapiler, SARS-CoV 2 için kullanılmak üzere tahmin edilebilir. Reseptöre karşı spesifik nötralize edici monoklonal antikorlar ACE2'ye bağlanan spike proteinindeki veya spesifik antikordaki bağlanma alanını, virüs girişini etkili bir şekilde bloke edebilir. Hem SARS-CoV hem de SARS-CoV-2 aynı konak hücre yüzey reseptörünü kullandığından, potansiyel engelleme ajanları veya SARS girişini önlemek için test edilen stratejiler SARS-CoV-2'ye karşı değerlendirilebilir.
Şekil 1. SARS-CoV, MERS-CoV, SARS CoV-2 ve hücresel reseptörünün grafik temsili (13)
Coughlin ve Prabhakar, SARS-CoV'nin S proteininin RBA bölgesini hedefleyen bir dizi insan monoklonal antikoru bildirdi (14). SARS-CoV ve MERS-CoV'deki spike proteinini hedefleyen monoklonal antikorlar, in vitro ve in vivo umut verici sonuçlar göstermiştir . SARS-CoV-2'ye karşı potansiyel olarak etkili olabilir. Etkili hastalık önleme için, viral yüzeydeki farklı epitopları tanıyan farklı monoklonal antikorların kombinasyonu, kaçış mutantları da dahil olmak üzere çok çeşitli izolatları nötralize etmek için değerlendirilebilir ve en iyi adaylar pasif immünoterapi için kullanılabilir. Monoklonal antikor kokteyli, tedavinin etkililiğini artırabilecek ve viral kaçışı önleyebilecek daha güçlü anti-virüs aktivitesi sergileyebilir. Bununla birlikte, birkaç monoklonal antikor, SARS CoV ve MERS-CoV enfeksiyonunu nötralize etmede ümit verici sonuçlar göstermiştir (15,16). Monoklonal antikorların üretimi yoğun emek gerektirmektedir, pahalıdır ve zaman alıcıdır. Terapötik protein üretim platformlarındaki son gelişmeler, monoklonal antikor üretimini daha düşük üretim maliyetleriyle ve uygun maliyetli hale getirebilir. SARS-CoV'ye karşı etkili olan monoklonal antikor sekansları klonlanabilir ve memeli, maya veya bitki gibi uygun ekspresyon sisteminde eksprese edilebilir ve rekombinant monoklonal antikorlar, SARS-CoV-2'ye karşı test edilebilir.
Not: Eli Lilly ve Regeneron şirketlerinin geliştirdikleri iki Covid-19 monoklonal antikor ilacı acil kullanımı için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) onayını beklemektedir.
Kaynakça
1. Mupapa K, Massamba M, Kibadi K, Kuvula K, Bwaka A, Kipasa M, et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients. International Scientific and Technical Committee. J Infect Dis. 1999;179:18-23.
2. Yeh K-M, Chiueh T-S, Siu LK, Lin J-C, Chan PKS, Peng M-Y, et al. Experience of using convalescent plasma for severe acute respiratory syndrome among healthcare workers in a Taiwan hospital. J Antimicrob Chemother. 2005;56(5):919-22.
3. Luke TC, Kilbane EM, Jackson JL, Hoffman SL. Meta-analysis: convalescentblood products for Spanish influenza pneumonia: a future H5N1 treatment? Ann Intern Med. 2006;145(8):599-609.
4. Chan K-H, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai J-P, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients’ sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2): 130-40.
5. Gralinski LE, Menachery VD. Return of the coronavirus: 2019-nCoV. Viruses. 2020;12(135).
6. Sui J, Li W, Roberts A, Matthews LJ, Murakami A, Vogel L, et al. Evaluation of human monoclonal antibody 80R for immunoprophylaxis of severe acute respiratory syndrome by an animal study, epitope mapping, and analysis of spike variants. J Virol. 2005;79(10):5900-6.
7. Bayry J, Lacroix-Desmazes Sb, Kazatchkine MD, Kaveri SV. Monoclonal antibody and intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases: rationale and mechanisms of action. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(5):262-72.
8. Both L, Banyard AC, Dolleweerd CV, Wright E, Ma JK-C, Fooks AR. Monoclonal antibodies for prophylactic and therapeutic use against viral infections. Vaccine. 2013;31(12):1553-9.
9. Marasco WA, Sui J. The growth and potential of human antiviral monoclonal antibody therapeutics. Nat Biotechnol. 2007;25(12):1421-34
10. Raj VS, Mou H, Smits SL, Dekkers DH, Muller MA, Dijkman R, et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature. 2013;495(7440):251-4.
11. Du L, Yang Y, Zhou Y, Lu L, Li F, Jiang S. MERS-CoV spike protein: a key target for antivirals. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(2):131-43.
12. Song Z, Xu Y, Bao L, Zhang L, Yu P, Qu Y, et al. From SARS to MERS, thrusting coronaviruses into the spotlight. Viruses. 2019;11(1)(59).
13. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450-4.
14. Coughlin MM, Prabhakar BS. Neutralizing human monoclonal antibodies to Severe acute respiratory syndrome coronavirus: target, mechanism of action and therapeutic potential. Rev Med Virol. 2012;22(1):2-17.
15. Schroeder HW Jr, Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:41-52.
16. Dimitrov DS. Therapeutic proteins. Methods Mol Biol. 2012;899:1-26.