KANSER HÜCRELERİNDEKİ METABOLİZMA DEĞİŞİKLİĞİ VE WARBURG ETKİSİ


Hücrenin enerji santrali olarak bilinen mitokondrinin sıradışı yapısı ve kanser gelişimindeki rolüne ilk yazımda değinmiştim. Bu hafta ise kanser hücrelerinin enteresan enerji üretim/tüketim stratejisi ve bu mekanizmanın keşfinin kanser tanısı için nasıl bir pencere açtığından bahsedeceğim.


Normal şartlar altında hücre içerisinde enerji üretimi sitoplazmada glikoliz aşaması ile başlayıp mitokondride devam eder ve sonuçta 38 (net 36) ATP oluşur. Ancak yetersiz oksijenli durumlarda ya da mitokondrilerin bozulmasına neden olan durumlarda pirüvat mitokondriye girmeden sitoplazmada laktat dehidrogenaz enzimi ile laktata indirgenir. Bunun gibi modifiye glukoz metabolizmasına “aerobik glikoliz” ya da “laktat fermantasyonu” adı verilir (Şekil 1). Sonucunda 1 mol glukozdan net 2 mol ATP elde edilir.


Şekil 1: Warburg Etkisi


Bu mekanizma yukarıda bahsedilen durumların dışında kanser hücrelerinde de görülür. Kanser hücreleri, yeterli oksijen olsa bile laktat fermantasyonu yoluyla enerji ihtiyaçlarını karşıladıkları için glukoza karşı artmış ilgileri vardır. Bu durum Otto Warburg tarafından 1930’lu yıllarda keşfedilmiştir. Günümüzde ise “Warburg Etkisi” olarak tanımlanmaktadır. Warburg’a göre kanser hücrelerinde normal hücrelerden farklı olarak azalan oranda oksidatif fosforilasyon olurken artan oranlarda laktat fermantasyonu gerçekleşmektedir. Bu tür metabolik orandaki kaymalar kanser hücrelerinde solunum enzim komplekslerinin (mitokondri) bozulmuş ya da baskılanmış olabileceği düşüncesini ortaya çıkarmıştır. Warburg etkisi tanımlandıktan sonra yapılan çalışmalar kanser hücrelerindeki mitokondrilerin karakteristik şekil ve büyüklüğe sahip olduğunu göstermiştir. Buna göre kanser hücrelerindeki mitokondriler normal hücrelerdekilerden daha küçük ve daha az kristaya sahiptir. Ayrıca membran bileşimi ve buna bağlı olarak da membran potansiyeli de değişmiştir. Önceki yazıda bahsettiğim gibi mitokondri sadece enerji üretiminde değil aynı zamanda apoptoz mekanizmasında da kilit rol oynamaktadır. Konunun uzmanları bu durumun kanser hücrelerinin mitokondri ilişkili apoptozu baskılamak amacıyla kasıtlı olarak mitokondrileri devre dışı bırakmış olabileceği şeklinde yorumlamaktadırlar.

Yapılan çalışmalar Warburg etkisi ile olumsuz şartlar altındaki hücrelerin sağ kalımına imkan sağlanarak tümör gelişimine neden olacak şekilde tümör hücrelerinin metabolik profillerinin değiştirildiğini göstermiştir.


PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) İLE KANSER TANISI


Kanser hücrelerindeki glukoza olan bu artmış ilgi kanser tanısı için kullanılan PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) yönteminin gelişmesini sağlamıştır. Bu yöntem şu şekilde çalışmaktadır: Kanser hastalarında kanserli dokuların nerelerde bulunduğunu tespit etmek için hastalara reaktif işaretli glukoz (18F-Florodeoksiglikoz (FDG)) verilmektedir. Bu işaretli glukoz kanser hücreleri tarafından yüksek oranda tutularak görüntüleme sırasında kanserli hücrelerin yerini işaret etmektedir.


KANSER HÜCRELERİ NEDEN AEROBİK GLİKOLİZİ TERCİH EDER?


Otto Warburg’un 1930’lu yıllardaki keşfine göre kanser hücreleri enerji üretimi için oksidatif fosforilasyon yerine aerobik glikolizi kullanmaktadır. Aerobik glikoliz çok daha hızlıdır. Kısa zamanda enerji eldesi sağlar. Dolayısıyla kısa zamanda aerobik glikolizden elde edilen 2 ATP ile yetinerek bu yolağı ATP sentezinden ziyade yeni oluşan hücreler için yapısal metabolitlerin üretilmesinde kullanmaktadır. Çeşitli kanser yolaklarının ya da kanserleşme ile aktive olan bazı enzimlerin etkisi ile kanser hücreleri glukozu metabolizma yolağında parçalayarak yeni oluşacak hücreler için yapısal metabolit üretimi yolunu tercih etmektedir.


Sonuç olarak karsinogenesis mekanizması pek çok etkenin yer aldığı oldukça karmaşık bir mekanizmadır. Bu mekanizmada etkili olan faktörler ise kanser tedavi stratejilerinin temelini oluşturmaktadır. Mitokondrial disfonksiyon ve bununla bağlantılı olarak ortaya çıkan hücresel metabolizma değişikliği de pek çok araştırmacı tarafından çalışılmakta ve geliştirilecek yeni tedavi stratejilerinin için umut vaadetmektedir. Bununla ilgili aşağıdaki videoyu izlemenizi öneririm. Sonraki yazıda görüşmek üzere...


Hatice Kübra YILDIZ

KAYNAKÇA


Susin, S. A., Lorenzo, H. K., Zamzami, N., Marzo, I., Snow, B. E., Brothers, G. M., ... & Larochette, N. (1999). Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. Nature, 397(6718), 441-446.


Singh, K. K., & Modica-Napolitano, J. S. (2017). Special issue: mitochondria in Cancer. In Seminars in cancer biology: Elsevier.


McBride, H. M., Neuspiel, M., & Wasiak, S. (2006). Mitochondria: more than just a powerhouse. Current biology, 16(14), R551-R560.


Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Cellular energetics. Mol Cell Biol; 2004:301e347.


Warburg, O. (1956). On respiratory impairment in cancer cells. Science, 124, 269-270.


Warburg, O. (1956). On the origin of cancer cells. Science, 123(3191), 309-314.


Warburg O. Origin of cancer cells. Oncologia. 1956; 9:75e83.


Kim, J. W., & Dang, C. V. (2006). Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect. Cancer research, 66(18), 8927-8930.


Mathupala, S. P., Heese, C., & Pedersen, P. L. (1997). Glucose catabolism in cancer cells the type II hexokinase promoter contains functionally active response elements for the tumor suppressor p53. Journal of Biological Chemistry, 272(36), 22776-22780.


Mathupala, S. P., Rempel, A., & Pedersen, P. L. (1997). Aberrant glycolytic metabolism of cancer cells: a remarkable coordination of genetic, transcriptional, post-translational, and mutational events that lead to a critical role for type II hexokinase. Journal of bioenergetics and biomembranes, 29(4), 339-343.


Rempel, A., Mathupala, S. P., & Pedersen, P. L. (1996). Glucose catabolism in cancer cells: regulation of the Type II hexokinase promoter by glucose and cyclic AMP. FEBS letters, 385(3), 233-237.


Gambhir, S. S. (2002). Molecular imaging of cancer with positron emission tomography. Nature Reviews Cancer, 2(9), 683-693.


Gogvadze, V., Zhivotovsky, B., & Orrenius, S. (2010). The Warburg effect and mitochondrial stability in cancer cells. Molecular aspects of medicine, 31(1), 60-74.


https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Finternationaljournalofresearch.com%2F2020%2F08%2F29%2Fcancer%2F&psig=AOvVaw3jOiawvxBS6I4jqNGo0QGR&ust=1605523253958000&source=images&cd=vfe&ved=2ahUKEwi_7I6rroTtAhUOyaQKHRbeDSEQjRx6BAgAEAc


https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fhealthjade.net%2Fwarburg-effect%2F&psig=AOvVaw08D-P5LijUrsMANxmgx-e1&ust=1605522291258000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCNjsj-GqhO0CFQAAAAAdAAAAABAD


https://youtu.be/kYmLQP2M-qo

533 views0 comments

Recent Posts

See All